Distance de la Route 66 dans l’Etat du Missouri : Environ 320 miles soit 510 kilomètres
Le Missouri marque la transition entre l'ouest et l'est. Symbolisé par l'arche de Saint-Louis, ce passage se ressent aussi au gré des paysages qui se modifient et des mentalités, toujours plus conservatrices, au fil des miles plein sud.
Le Missouri, en langage Indien "Région des grandes pirogues", fut le troisième état à avoir complètement pavé sa portion de Route 66, derrière l'Illinois et le Kansas. L'événement fut célébré en mars 1931 à Rolla, avec plus de 8000 personnes.
La Route 66 traverse le plateau Ozark et ses nombreuses collines boisées en suivant les reliefs.
La Route 66 fut également appelée The wire road ("la route des câbles") à cause du télégraphe installé par le gouvernement pendant la guerre civile.
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